大寶三年（552年）五月，北齊派辛術(shù)在秦郡圍攻嚴超達，陳霸先命大將徐度領(lǐng)兵幫助嚴超達固守秦郡。

北齊率領(lǐng)七萬大軍，將護城河填平，修筑起土山，并且借助地道攻入，形勢十分危機。

陳霸先親自率領(lǐng)萬余人前來解圍，縱兵從四面打擊北齊軍，弓弩萬箭齊發(fā)。

北齊平秦王中流矢而死，梁軍斬首數(shù)百級，北齊收兵退軍。

陳霸先整隊班師，派參軍劉本仁去江陵報捷。

七月，廣陵僑民朱盛、張象潛合兵一處襲擊北齊溫仲邕，北齊遣使來告知此事，陳霸先率兵馬渡過長江來接應。

適逢北齊使者來南朝梁，請求南朝梁割讓廣陵，王僧辯同意了此事，并將此事告知陳霸先。

于是，陳霸先率軍返回南徐州，江北之人跟隨陳霸先軍隊南下的有一萬余口。

王僧辯率大軍去湘州征討陸納之時，湘東王蕭繹命陳霸先代為鎮(zhèn)守揚州。

十一月，湘東王即位于江陵，改大寶三年為承圣元年。

湘州平定之后，王僧辯回朝，陳霸先不久又回京口。

承圣三年（554年）三月，梁元帝進陳霸先為司空。

十一月，西魏破江陵，梁元帝蕭繹被殺。

王僧辯與陳霸先商定，以晉安王蕭方智為梁王，秉承皇帝旨意，又派遣長史謝哲奉表勸進。

十二月，晉安王蕭方智自尋陽而來，入居朝堂，給陳霸先班劍二十人。

承圣四年（555年），王僧辯為北齊軍勢所懾，屈事北齊，迎立北齊扶植的蕭淵明為梁帝，以蕭方智為太子，陳霸先苦勸無效。

同年九月，陳霸先與徐度、侯安都、周文育等襲殺王僧辯，廢黜蕭淵明，擁立蕭方智為帝，改元紹泰，是為梁敬帝。

陳霸先任尚書令、都督中外諸軍事、車騎將軍，領(lǐng)揚、南徐二州刺史，仍詔陳霸先可甲仗百人，出入殿省，掌握了南朝梁的實權(quán)。

可惜，王僧辯被殺后，其余部起兵反陳霸先。

紹泰元年（555年）十月，杜龕與韋載、王僧智等據(jù)城對抗陳霸先。

杜龕遣杜泰率精兵五千攻長城縣，陳霸先之侄陳蒨堅守，迫使杜泰不克而退。

陳霸先派周文育攻義興，交戰(zhàn)不利，陳霸先遂自率軍東討，攻拔其城外水柵。

紹泰元年（555年），徐嗣徽舉州投降北齊，乘陳霸先東討義興之機，暗中與任約密謀以精兵五千襲京師建康，占據(jù)石頭城。

陳霸先說降韋載后回救建康，派周文育攻杜龕，以救長城，又命裴忌助黃他攻吳郡，王僧智棄城逃吳興。

十一月，北齊遣兵五千渡江，占據(jù)姑孰，以援徐嗣徽、任約，陳霸先于冶城立柵以阻絕援軍。

北齊又命翟子崇、劉士榮、柳達摩領(lǐng)兵萬人于胡墅渡江，向石頭城送米三萬石、馬干匹。

陳霸先得知，撤軍返回建康，命侯安都夜襲胡墅，燒北齊船只千余艘，斷其糧運，并在大航修繕侯景舊壘，并派兵據(jù)守。

北齊軍亦于石頭城南，秦淮河南岸筑兩柵，與梁軍相拒。

徐嗣徽等攻冶城柵，陳霸先親率鐵騎精甲出明門襲擊。

徐嗣徽軍大敗，遂以柳達摩留守石頭城，自往采石迎接北齊援軍。

十二月，陳霸先派侯安都帶領(lǐng)水軍，襲擊了徐嗣徽在秦州的家小，俘獲數(shù)百人。

陳霸先命人連接戰(zhàn)船堵住淮河口，切斷徐嗣徽的水路。

陳霸先攻克北齊軍石頭，水南二柵，柳達摩等人渡過淮水布陣，大敗北齊兵馬。

徐嗣徽、任約等率領(lǐng)北齊水步軍萬余人準備進入石頭城，陳霸先派兵據(jù)江寧阻擊，北齊軍不敢進，駐屯浦口。

陳霸先派侯安都率水軍襲擊，大破北齊軍，徐嗣徽、任約等乘孤舟逃走。

陳霸先圍攻石頭城，斷其汲水道路，城中無水，北齊將柳達摩遣使向陳霸先求和，陳霸先遂與齊結(jié)盟，簽訂和約。

徐嗣徽、任約隨柳達摩奔北齊。

陳霸先隨即遣將攻占姑孰。

紹泰二年（556年）正月，陳霸先派陳蒨、周文育攻克吳興，杜龕敗死，王僧智等逃奔北齊。

二月，攻克會稽，斬張彪。

至此，除侯瑱占據(jù)江州、豫章外，王僧辯余部都被平定。

太平二年（557年）二月，蕭勃在廣州反叛陳霸先，舉兵北伐。

過五嶺至南康，以歐陽頠及其部將傅泰、蕭孜（蕭勃侄子）為前軍，至豫章，分屯要點：歐陽頠屯苦竹灘、傅泰據(jù)蹠口城。

余孝頃在新吳舉兵響應蕭勃，以其弟余孝勱守郡城，自己則率軍出豫章?lián)厥^，與蕭孜會合。

陳霸先得報后，派周文育率軍進擊。

周文育至豫章后，命焦譙、僧度襲擊余孝頃，盡奪其上牢所泊船只，于豫章立柵固守。

周文育軍糧盡，諸將欲退，周文育不同意，遣使送出周迪，周迪允送糧食。

于是，周文育以舊船運老弱，順流而下，燒豫章柵欄佯退。

余孝頃見之，不設(shè)防備。

周文育軍由小路日夜兼程，占據(jù)芊韶。

芊韶上游有歐陽頗、蕭孜，下游則有傅泰、余孝頃，周文育據(jù)中筑城，切斷敵軍聯(lián)系。

歐陽頠等人大驚，退入泥溪。

周文育派周鐵虎等襲俘歐陽頠，又派其將丁法攻俘傅泰，蕭孜、余孝頃軍聞訊退走。

三月，蕭勃在南康得知歐陽頠等兵敗，軍中驚慌，其部將陳法武、譚世遠于始興斬殺蕭勃，持其首級降梁。

四月，蕭孜、余孝頃仍據(jù)石頭抵抗，陳霸先遣侯安都協(xié)助周文育攻之。

侯安都潛師夜燒其船艦，周文育率水軍、侯安都率步兵協(xié)同進攻，蕭孜出降，余孝頃逃新吳。

陳霸先派歐陽頠征討嶺南，歐陽頠之子歐陽紇克始興，歐陽頠至嶺南，諸郡皆降，遂克廣州。

五月，余孝頃亦降。

陳霸先立蕭方智為帝后，王琳不服，于太平二年（557年）五月，大治船艦，準備進攻陳霸先。

六月，陳霸先先發(fā)制人，命周文育、侯安都等領(lǐng)水軍二萬會師于武昌征討王琳。

十月，侯安都進抵武昌，王琳部將樊猛棄城退走。

周文育軍由豫章進至武昌，與侯安都會師，得知陳霸先廢蕭方智自立為帝，侯安都認為師出無名，又因兩將并行，不相隸屬，部下交爭，以致圍攻郢州不克。

王琳軍進至弇口，侯安都乃撤圍移軍至沌口，僅留沈泰守漢曲。

侯安都遇風不得進，與王琳軍對峙數(shù)日后交戰(zhàn)，侯安都軍大敗。

周文育、侯安都等人全部被俘，僅有沈泰退走。

王琳軍移駐郢州，又派部將樊猛襲占江州。

永定二年（558年）正月，王琳率兵十萬進至湓城，駐扎白水浦。

魯悉達據(jù)地自保，控制中流，王琳不敢東下，于是向北齊求援，請立蕭莊。

蕭莊回到江南后，即帝位，改元天啟。

六月，陳霸先再遣侯瑱、徐度率水軍攻王琳，又另派謝哲前往游說。

八月，王琳同意退軍湘州，陳霸先召眾軍還駐大雷。

蕭方智在位期間“征伐有所自出，政刑不由于己”，受陳霸先控制。

永定元年（557年）八月，梁朝提升丞相陳霸先為太傅，加賜黃鉞、殊禮。

九月初五，又提升為相國，總領(lǐng)朝政，封為陳公，備九錫，陳國設(shè)置百官。

十月初三，梁朝給陳公陳霸先進爵為王。

太平二年（557年）十月，蕭方智禪位于陳霸先，南梁滅亡。

陳霸先稱帝，國號陳，是為陳武帝。

隨后，陳霸先派劉師知帶領(lǐng)沈恪指揮兵士進入皇宮，護送梁敬帝到別宮去居住，封梁敬帝為江陰王。

永定元年（557年）冬十月，陳霸先即皇帝位于建康南郊。

永定二年（558年）三月，王琳在郢州擁立蕭莊為帝。

六月，陳武帝下詔派侯瑱、徐度率水軍為前軍，討伐王琳，并親自駕幸石頭城為侯瑱等人送行。

周迪在工塘擒拿王琳的大將李孝欽、樊猛、余孝頃等人，并派遣謝哲去王琳處頒詔。

八月，陳武帝下詔陳蒨西討，從京師發(fā)水軍五萬，陳武帝親自到冶城寺為陳蒨送行。

周文育、侯安都等從王琳那里逃出來，自行彈劾自己，陳武帝寬宥了他們，并且下詔恢復周文育等人原來的官職。

永定三年（559年）六月十二日，陳霸先病重。

六月二十一日，陳霸先在璿璣殿病逝，享年五十七歲，遺詔陳蒨即位。

八月，群臣上謚號曰武皇帝，廟號高祖。

同月，葬于萬安陵。